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COVID-19: Guía de su biología y principales tratamientos.

Este artículo pretende ser una guía de la biología del virus y de los principales tratamientos actuales aún en desarrollo. De esta forma, trata de resumir los principales tratamientos actuales del SARS-CoV-2 y de hacer un repaso general sobre la naturaleza del virus y el alcance actual de la epidemia. Es la continuación de mi anterior publicación Coronavirus COVID-19 y el cambio climático: una perspectiva sobre pandemias inducidas por el clima aunque aquí, nos vamos a centrar exclusivamente sobre el aspecto biológico y biomédico del tema sin olvidar que, se trata de un complejo problema sanitario y ecológico que necesita de un modelo sostenible, representado en la energía por la geotermia (ver biogeotermia), para limitar el impacto de futuras epidemias.

Microscopía electrónica del COVID-19, fuente.

Para su elaboración, este trabajo se basa en la videocharla del Dr. Josep Maria Miró del Hospital Clínic de Barcelona titulada Novedades en el CROI 2020 sobre el SARS – CoV-2 (COVID19) cuyo enlace es este.

Dr. Josep Maria Miró.

Generalidades y epidemiología

La actual epidemia de Wuhan (China) es consecuencia de un virus tipo Coronaviridae denominado así por su aspecto de “corona”, en la visión por microscopía electrónica. En la transmisión, su primer hospedador es el murciélago pero antes de llegar al ser humano ha utilizado otros mamíferos como el pangolín.

Fotografía de un Pangolín.

Este virus, SARS-CoV-2, responsable de la enfermedad del COVID-19, tiene relación con algunas de las pandemia más importantes del siglo XXI como el MERS-CoV y el coronavirus SARS, más parecido al causante de la pandemia actual. Históricamente, la crisis comenzó en China, en la ciudad de Wuhan y se ha diseminado por casi la totalidad del globo de tal forma que la situación actual global y en España es la siguiente:

Datos epidemiológicos globales del COVID-19 según la Organización Mundial de la Salud (WHO) (Enlace a la fuente).
Datos epidemiológicos en España del COVID-19 según la Organización Mundial de la Salud (WHO) (Enlace a la fuente).

La transmisión del SARS-CoV-2 tiene una R0 aproximada de 3, lo que indica que una persona infectada podrá afectar a 3 nuevos individuos. Se puede transmitir por gotas y los virus se preservan en las superficies y este tiempo depende de la naturaleza de la superficie y otros factores. Esta transmisión puede producirse a partir de pacientes que aún no tienen síntomas, incluso la transmisión tras curación puede darse, aislamiento necesario de un par de semanas (Zou, 2020 en N Engl J Med; Pan, 2020 en Lancet Infect Dis; Zhang, 2020 en China CDC Weekly; Chen, 2020 en Lancet y otros).

Biología del SARS-CoV-2

Las características generales del virus son las siguientes. Tiene un genoma de unas 32 Kb y su maquinaria molecular de proliferación tiene una alta tasa de mutaciones. Esta acumulación de errores que los virus “hijos” asimilarán pueden ser negativos para su proliferación pero también positivos por lo que una gran tasa de variabilidad que resulte positiva para el virus puede suponerle una gran ventaja evolutiva, desde una mejora en la infección hasta una patogenia más exagerada, todo en beneficio del virus. Así, a nivel de la superficie, donde el virus contacta con las células diana, expone glicoproteínas que le servirán de enganche a estas células humanas. La gran tasa de mutación mencionada anteriormente también afecta a estas estructuras de forma que, se acumulan variantes, en fin, nuevas glicoproteínas que, por un proceso evolutivo gracias a esta gran plasticidad y cambio, serán capaces de adherirse a nuevas estructuras en nuevas dianas y porqué no, nuevos individuos dando así lugar a mutaciones responsables de que un virus se torne tan virulento como el SARS-CoV-2 (Baric RS, 2020).

En lo concerniente al ciclo de vida, la diana o receptor celular del virus es el ACE2 o enzima conversora de angiotensina II (hormona que reduce el diámetro de los vasos sanguíneos aumentando la presión arterial). Así, existe una unión entre el coronavirus y el ACE2, que se encuentra en casi todo el organismo humano. A nivel de pulmón, es responsable de la entrada del virus en las células pulmonares donde el virus crecerá y se multiplicará. Aquí, el virus pone en marcha toda una maquinaria gracias a la información genética que guarda en su interior y a los “motores” de las células humanas dando lugar a unos 100 000 virus “hijos” por virus que entra en la célula. Las células pulmonares infectadas liberan en su entorno moléculas llamadas citocinas, responsables de la llegada por vía sanguínea de células de defensa o inmunitarias provocando así que, en el lugar de la infección, se de una “batalla” contra el virus en el contexto de una inflamación que puede dar lugar al conocido como síndrome de distrés respiratorio agudo del adulto (ARDS) (Tse GMK et al., 2004 en J Clin Pathol). Específicamente, este virus reduce la cantidad del receptor ACE2 además de reducir la cantidad de angiotensina II, se produce daño pulmonar y una inflamación creciente con insuficiencia pulmonar (Hendrickson CM et al., 2013 en Semin Respir Crit Care Med).

Imagen de la reacción inmunitaria provocada por la infección tomada de la charla (enlace a la imagen en la videocharla).

Clínica y diagnóstico

En primer lugar, el período de incubación es de 5 días y los síntomas se parecen a los de otras enfermedades respiratorias virales con fiebre, tos seca y fatiga y pueden acontecer complicaciones como la neumonía, fallo respiratorio o sistémico multiorgánico. Algunos datos sugieren que pueden ocurrir otras complicaciones como shock séptico en un 1.1% de los pacientes, ARDS en un 3.4% y daño agudo renal en un 0.5% de los casos (Guang W et al., 2020 en NEJM).

Por otro lado, en un estudio con cerca de 45 000 pacientes (Zhang, 2020 en China CDC Weekly) indicó que el 81% de los pacientes tenían enfermedad leve, 14% severa y 5% crítica con una mortalidad del 2.5%. El Dr. Josep Maria Miró subraya en su charla que el “pico viral ocurre al principio de la enfermedad” pudiendo “producir transmisión presintomática”, es decir, antes de tener síntomas. Además, como se decía más arriba, un paciente sin síntomas debe de permanecer en cuarentena 2 semanas después del o de los negativos para el virus pues se han encontrado restos virales hasta un par de semanas después de la curación.

Actualmente, la tasa de mortalidad en Italia supera el 10%, en España es de entorno el 7.7% mientras que en China es del 3.6% (Baud et al., 2020 en Lancet Infect Dis). Entre muchos factores que explican esta diferencia el de la media de edad es uno de los más importantes. Para el COVID-19, la tasa de mortalidad por edad es la siguiente:

Tasa de mortalidad del COVID-19 en función de la edad (enlace a la fuente).

Generalidades sobre tratamientos

En líneas generales, los tratamientos se basan, una vez encontrados pasos clave en el ciclo biológico del virus, el contacto, la interiorización, la estancia y la salida de la célula huésped, en encontrar dianas terapéuticas efectivas. Así, existirían varias dianas antivirales, según la videocharla presentada por el Dr. Josep Maria Miró, posibles entre las cuales figuran: inhibidores del ACE2 en el momento del contacto del virus con la célula; Cloroquina/Hidroxicloroquina para evitar la entrada y la salida de las partículas víricas; Lopinavir/Ritonavir, inhibidor de proteasa, es decir, proteína vírica encargada de “romper” proteínas para formar nuevos complejos proteicos que son responsables de la formación de los virus en el interior de la célula; Remdesivir, encargado de inhibir la denominada transcriptasa inversa que es un enzima capaz de transformar el material genético que trae el virus en su interior (compuesto de RNA) en el tipo que todos conocemos como DNA para que el virus pueda aprovechar una maquinaria celular humana acostumbrada a trabajar con DNA y no con RNA para su propio beneficio haciendo que la célula fabrique nuevos viriones; Ribavirina e Interferón-beta para evitar la propagación del virus por el organismo y por último se está estudiando la aplicación de anticuerpos neutralizantes específicos del virus. A continuación vamos a desarrollar algunos de los tratamientos mencionados.

Imagen de la estructura y replicación de SARS-CoV y MERS-CoV utilizada en la videocharla (enlace a la figura original).

La hidroxicloroquina

La cloroquina es un fármaco usado para el tratamiento de la malaria que ha mostrado una actividad antiviral para el SARS-CoV-2. Algunos mecanismos de acción incluyen la inhibición de procesos o enzimas virales impidiendo el tránsito de los virus desde la entrada hasta la salida de la célula huésped. Además, inhibe el receptor ACE2, diana del virus, impide la fusión del virus en las células y puede controlar la liberación de citocinas que, como se mencionó antes, son responsables de una inflamación muy importante por la liberación masiva de estas moléculas inflamatorias en un proceso llamado “tormenta de citocinas” apreciable en algunos pacientes (Smith, Bushek y Prosser, 2020 en Clin Drug Infor).

A título de apunte, en estos casos, los macrófagos que son células inmunitarias principalmente encargadas de fagocitar o “comer” agentes extraños, se activan en exceso y liberan una gran cantidad de estas moléculas en un síndrome conocido como síndrome de activación macrofágica. Una citocina clave en estos casos es la denominada interleucina-6 o IL-6 que estimula la proliferación de los linfocitos promoviendo el desarrollo de la inflamación. Puede ser inhibida por un anticuerpo específico denominado Tocilizumab.

Tocilizumab en pacientes con coronavirus SARS-CoV-2 (enlace a la fuente).

Así, la cloroquina ha mostrado resultados positivos contra el SARS-CoV-2 en estudios preclínicos y ha resultado eficaz en reducir la “exacerbación de la neumonía en pacientes con la infección”. Sin embargo y como en casi todos los casos, existen riesgos en su uso como la aparición de arritmias y se ha de tener precaución en su uso con diabéticos (Smith, Bushek y Prosser, 2020 en Clin Drug Infor).

Por otro lado, la hidroxicloroquina tiene unas características similares a la cloroquina, inhibiendo principalmente la entrada del virus en las células, pero se ha observado que es más potente pues tiene, in vitro, un efecto antiviral mayor. En un ensayo clínico con tratamiento con hidroxicloroquina y un grupo de control negativo, sin tratamiento, se apreció que en el sexto día, un 70% de los pacientes tratados con el fármaco fueron “virológicamente curados” y ese porcentaje fue de tan solo un 12.5% en el grupo control exponiendo así una diferencia significativa (Smith, Bushek y Prosser, 2020 en Clin Drug Infor). Hay que decir que, también existen riesgos asociados que han sido remarcados por una parte de la comunidad de clínicos e investigadores (“La hidroxicloroquina, un fármaco potencialmente letal“). Este debate ha tenido especial importancia en Francia donde el tratamiento con hidroxicloroquina abanderado por el Dr. Didier Raoult ha sufrido muchas críticas. Sin embargo, los datos positivos del tratamiento han tenido como consecuencia la aprobación de un decreto que “autoriza la cloroquina como tratamiento del COVID-19” dando así la razón científica al investigador y la puesta en marcha de tratamientos con hidroxicloroquina en asociación con Lopinavir/Ritonavir (enlace al artículo de prensa, en francés). Este último fármaco, es un inhibidor de la proteasa ya mencionada y se utilizó para el SARS-CoV “1” con una reducción muy efectiva de la carga viral en los pacientes (Chu CM et al., 2004 en Thorax).

Estudio de la evolución de muestras de PCR positivas en pacientes con COVID-19 con tres grupos, sin tratamiento o control, con hidroxicloroquina y con esta y azitromicina (antibiótico con propiedades antivirales) (enlace a la fuente).
Tweet del presidente de los Estados Unidos proclamando la combinación hidroxicloroquina y azitromicina para el tratamiento del COVID-19 (enlace a la fuente).

El Lopinavir/Ritonavir

El Lopinavir es un fármaco inhibidor de la proteasa ya mencionada y se utilizó para el SARS-CoV “1” con una reducción muy efectiva de la carga viral en los pacientes (Chu CM et al., 2004 en Thorax). En realidad se usa en pacientes con HIV y se ha demostrado su eficacia con coronavirus como el SARS-CoV y el MERS-CoV. Suprime la actividad de los virus por unión a una enzima clave en su ciclo de proliferación.

El Remdesivir

Este fármaco en un análogo de nucleósido, es decir, imita la estructura de los “ladrillos” que constituyen el genoma del virus de tal forma que, integrado en este, impide que realice sus funciones correctamente. Ha sido administrado tanto en Japón, Estados unidos y en Europa por su actividad antiviral y un dato importante, es que no se han registrado resistencias por parte del virus. El Dr. Josep Maria Miró destaca que, para llegar a un mismo efecto terapéutico, hay que administrar casi 100 veces menos Remdesivir que Lopinavir/Ritonavir. El primero disminuye los signos del daño pulmonar agudo de manera más eficaz que en el caso del Lopinavir/Ritonavir.

Algunos comentarios:

El desarrollo de vacunas sería clave en la lucha contra esta epidemia y su posible carácter estacional. Personalmente, espero no haber sido muy excluyente en cuanto a los conocimientos necesarios para entender el contenido pues la intención es una difusión máxima.

Cualquier comentario será respondido de la mejor manera dentro del limitado conocimiento propio.

Saludos y un fuerte abrazo virtual a todos.

José Martínez Magdaleno

2 thoughts on “COVID-19: Guía de su biología y principales tratamientos.

  1. Muy ilustrativo y didáctico. Al menos, a mí, me ha ayudado mucho a “casar”, dentro de mi ignorancia en ese campo en concreto, bastantes piezas de mi ignorancia. Y lo agradezco mucho. Lo compartiré ahora mismo, pues pienso que puede ayudar a muchas personas en una situación similar a la mía. Muchas gracias.

    1. Muchas gracias por el comentario! Cualquier duda o curiosidad puedes dejarla en los comentarios y se puede responder en forma de nueva publicación si hay bastante contenido. Contento de que se comprenda un contenido que no es muy fácil de asimilar pues explica algunos procesos complejos de la Vida. Gracias de nuevo por el comentario Octavio de Juan Ayala!

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